L’ atrofia muscolare spinale, maggiormente nota come SMA, è una malattia genetica neuromuscolare degenerativa che colpisce specifiche cellule nervose situate nel midollo spinale, compromettendo la forza muscolare del soggetto che ne è affetto.

Considerata una patologia rara, al momento non esiste una definitiva cura per la SMA, tuttavia i pazienti possono essere sottoposti a trattamenti che rallentano il decorso della malattia e ne alleviano i sintomi.

Atrofia muscolare spinale: cos’è la SMA.
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Atrofia muscolare spinale: cos’è la SMA.

Conosciuta soprattutto con l’acronimo inglese SMA (Spinal Muscolar Atrophy), l’ atrofia muscolare spinale è caratterizzata dalla degenerazione, ossia da un progressivo deterioramento, dei motoneuroni presenti nelle corna anteriori (chiamate anche ali) del midollo spinale.

Il motoneurone, o neurone motorio, è una cellula nervosa situata nel sistema nervoso centrale il cui compito è quello di inviare impulsi motori ai muscoli e controllare i movimenti di questi ultimi.

I soggetti affetti da SMA, a seconda della gravità della patologia, presentano:

• Ipotonia muscolare: mancanza di tono muscolare e conseguente rilasciamento del tessuto. Ad essere coinvolti sono quasi tutti i muscoli volontari, in primis quelli degli arti superiori ed inferiori, del tronco e delle spalle. Nelle forme più gravi sono coinvolti anche i muscoli della deglutizione e quelli respiratori;
• Debolezza muscolare (mancanza di forza) soprattutto negli arti;
• Riduzione o assenza dei riflessi;
• Scoliosi

Come imprigionati in un corpo che non riescono ad utilizzare al meglio, i pazienti con atrofia muscolare spinale conservano invece molte altre funzionalità, tra cui la sensibilità – sono in grado di avvertire il caldo ed il freddo, hanno la percezione del loro corpo nello spazio – l’intelletto e lo sviluppo del linguaggio (i muscoli del volto non vengono solitamente coinvolti dall’ipotonia muscolare generalizzata).

Per tutti i motivi qui sopra citati si parla di atrofia muscolare spinale in quanto:

• Atrofia: termine medico atto ad indicare un’alterazione di organi o tessuti – nella caso specifico della SMA si parla di muscoli – che subiscono una diminuzione di volume e peso;
• Muscolare: relativo alla funzionalità dei muscoli;
• Spinale: le cellule colpite sono localizzate nel midollo spinale.

In Italia la SMA ha un’incidenza di 1 malato su 10mila nati vivi e nel 95% dei casi è stata riscontrata una causa genetica, ovvero la delezione (mutazione genetica) del gene SMN1, situato nel cromosoma 5 (indicato con la sigla 5q).

La variazione o mutazione del gene SMN1 interessa solitamente l’intero gene che, per quanto concerne questa patologia, può risultare del tutto assente o, in alcuni casi, presentare l’alterazione di alcuni codici che non ne permettono il corretto funzionamento.

Ma a cosa serve esattamente questo gene? E perché la sua mutazione è determinante per i malati di SMA?

Il gene SMN1 ha il compito di produrre la proteina SMN (Survival Motor Neuron) indispensabile per la sopravvivenza dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale che hanno il compito di trasmettere gli impulsi ai muscoli per controllarne i movimenti.

La delezione di questo gene nei malati di atrofia muscolare spinale ne determina la patologia e spiega perché non riescano a camminare, a muovere gli arti superiori e inferiori, a restare seduti e, nei casi più gravi, a deglutire o respirare.

La mutazione genetica del gene SMN1 responsabile della SMA segue un modello di eredità autosomatica recessiva, nello specifico il malato eredita 2 copie dei geni mutati, una da ogni genitore. Si stima che 1 persona su 40 sia portatore sano del gene alterato. Se entrambi i genitori sono portatori del gene SMN1 alterato, il figlio avrà una più alta possibilità di ereditare la patologia.

Atrofia muscolare spinale: cos’è la SMA.
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Atrofia muscolare spinale: le varie forme di SMA 5q.

I sintomi della SMA, l’età di esordio e la progressione della malattia sono le caratteristiche che permettono di classificare sommariamente l’ atrofia muscolare spinale in 4 diversi tipologie. Tale classificazione è tuttavia considerata oggi indicativa ma non estremamente rilevante perché all’atto della diagnosi è necessario prendere in esame la singolarità di ogni paziente.

All’età dell’esordio dei sintomi è generalmente legata la severità della malattia stessa, difatti i pazienti che manifestano i primi segnali della SMA sin dalla nascita, presenteranno una condizione fisica ben più grave rispetto a coloro che manifestano i primi sintomi durante l’infanzia.

La varietà delle forme di atrofia muscolare spinale dipendono anche dal gene SMN2, un gene in grado di produrre la proteina SMN in 2 modi:

• Versione completa: a differenza del gene SMN1, il gene SMN2 riesce a produrre una proteina SMN completa in quantità molto ridotte (solo il 10%), non sufficienti a proteggere i motoneuroni;
• Versione ridotta della proteina SMN che si presenta non funzionale.

Ad incidere sulla manifestazione della malattia è la presenza del numero variabile di copie del gene SMN2: maggior è il numero di copie meno gravi saranno i sintomi manifestati.

Esempio pratico: nel corredo genetico dei malati di SMA1, la tipologia più grave di atrofia muscolare spinale, vi sono solo 1 o 2 copie del gene SMN2, insufficienti per produrre la giusta quantità di proteina SMN; nei malati di SMA di tipo 2, 3, e 4 è stata riscontrata la presenza di più di 2 copie del gene SMN2 in grado di produrre una versione completa della proteina SMN in quantità maggiori rispetto ai malati di SMA1.

Le varianti di atrofia muscolare spinale (SMA 5q) sono:

• SMA di tipo 1 (SMA1), malattia di Werdnig-Hoffmann: è la più grave forma di atrofia muscolare spinale e si manifesta quando l’organismo dei piccoli pazienti produce una ridottissima quantità di proteina SMN. I sintomi compaiono prima del 6° mese di vita e si traducono nelle mancate capacità motorie (non potersi sedere, camminare, muovere gli arti, ecc.), di deglutizione e respirazione; senza un supporto respiratorio, che può essere invasivo e non, i pazienti hanno un’aspettativa di vita di circa 2 anni;
• SMA di tipo 2 (SMA2), detta anche forma intermedia: i primi sintomi fanno indicativamente la loro comparsa tra i 6 e i 18 mesi di vita, i pazienti con SMA2, che hanno un maggior numero di copie del gene SMN2, producono più quantità si proteina SMN, per tale motivo le loro condizioni sono meno precarie, difatti riescono a mantenere una posizione seduta e, se assistiti, possono stare in piedi, tuttavia non possono camminare;
• SMA di tipo 3 (SMA3), malattia di Kugelberg-Welander o SMA lieve: è tra le forme meno gravi di atrofia muscolare spinale, i sintomi si manifestano tra i 18 e i 36 mesi (SMA III A) oppure dopo i 3 anni (SMA III B);
• SMA di tipo 4 (SMA4), detta anche forma adulta: la patologia insorge dopo il quinto anno di età mentre la comparsa della sintomatologia avviene nella seconda o terza decade di vita. A differenza delle altre tipologie, i pazienti con SMA4 riescono a camminare.

Negli ultimi tempi la succitata classificazione è stata integrata da un’ulteriore suddivisione delle tipologie di atrofia muscolare spinale che si basa sulle funzionalità motorie dei pazienti. Descritta nel documento di “Consenso sullo standard di cure per la SMA”, la classifica divide le persone con SMA in:

• Nonsitter: rappresentano le forme più gravi di atrofia muscolare spinale caratterizzate dall’incapacità del paziente di stare seduto da solo;
• Sitter: quando il paziente è in grado di stare seduto da solo;
• Walker: sono le forme lievi di SMA caratterizzate dalla capacità dei pazienti di poter deambulare in modo autonomo.

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Atrofia muscolare spinale: cure e trattamenti per la SMA.

Come detto in precedenza, non esiste una vera e propria cura per la SMA bensì sono attualmente disponibili delle terapie che rallentano il decorso della malattia, ne alleviano i sintomi e, in alcuni casi, consentono al paziente un recupero funzionale.

Il primo farmaco utilizzato per tale scopo è stato lo Spinraza (principio attivo Nusinersen), autorizzato dall’Unione Europea nel 2017 e approvato in Italia per tutte le forme di atrofia muscolare spinale.

Questo medicinale, somministrato attraverso una puntura lombare con cadenza ben precisa (ogni 4 mesi), agisce sul gene SMN2 e fa sì che quest’ultimo produca una proteina SMN completa. In questo modo il farmaco ritarda la progressiva degenerazione della malattia migliorando la qualità della vita dei pazienti che riacquistano alcune delle funzionalità motorie perdute.

A questa terapia se ne aggiunge un’altra più risolutiva ed innovativa. Si tratta della terapia genica sperimentale che prevede l’uso del medicinale Zolgensma (principio attivo onasemnogene abeparvovec), noto anche come il farmaco più costoso al mondo (il suo costo è pari a 2 milioni e 100mila euro).

A differenza del precedente medicinale, lo Zolgensma prevede un’unica somministrazione tramite un’infusione endovenosa. Anche la funzionalità è diversa: questo farmaco infatti contiene una copia funzionale del gene SMN1, il gene mancante nei pazienti SMA, che viene in un certo senso “rimpiazzato” favorendo la produzione della giusta quantità di proteina SMN ed agevolando il ripristino della funzione nervosa.

Questa terapia genica è ancora in fase sperimentale e non tutti i pazienti di SMA possono accedervi, in Italia infatti la sua spesa è sostenuta dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per i bambini affetti da SMA1 sotto i 13,5 kg di peso (inizialmente il limite imposto nel nostro Paese era legato all’età, potevano infatti avere accesso al farmaco solo i piccoli pazienti che non avevano superato i 6 mesi di vita – ndr) mentre per l’EMA e la FDA, organi internazionali la cui funzione è paragonabile alla nostra agenzia del farmaco (AIFA), può essere somministrata ai pazienti con SMA che non superano i 21 kg di peso.