L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare degenerativa caratterizzata dal progressivo deterioramento dei motoneuroni (cellule nervose) che comandano i movimenti dei muscoli volontari. È definita una patologia rara in quanto colpisce un bambino su 30mila nati vivi (in Italia l’incidenza è di 1 su 10mila).

Attualmente non esiste una cura risolutiva, i piccoli pazienti (la sintomatologia della forma più grave, SMA1, fa il suo esordio prima dei 6 mesi di vita) possono al momento sottoporsi a dei trattamenti alla cui base vi sono dei farmaci contro la SMA (parliamo dei medicinali come Zolgensma e Spinraza) in grado di rallentare la malattia e alleviarne i sintomi.

Zolgensma: cos’è e come funziona la terapia genica per la SMA.
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Zolgensma e Spinraza: i trattamenti farmacologici per la SMA.

L’atrofia muscolare spinale origina dalla mancata o scarsa produzione della proteina SMN (Survival Motor Neuron) il cui compito è proteggere le cellule nervose (senza la proteina i motoneuroni si deteriorano fino a morire).

La proteina SMN è prodotta nella sua forma completa (a lunghezza intera) e funzionale dal gene SMN1 e nella forma corta, e non funzionale, dal gene SMN2. Nei pazienti con SMA la mutazione cromosomica (delezione) del gene SMN1 impedisce la codificazione della suddetta proteina che viene prodotta in una forma incompleta (quindi insufficiente a proteggere i motoneuroni) solo dal gene SMN2.

Tale precisazione è utile a comprendere il funzionamento dei principali farmaci contro la SMA, ovvero lo Spinraza e lo Zolgensma.

Cos’è lo Spinraza e come funziona.

L’utilizzo dello Spinraza, indicato per il trattamento dei pazienti con atrofia muscolare spinale 5q, è stato autorizzato nei paesi dell’Unione Europea il 30 maggio del 2017 (in Italia l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA – ne ha approvato l’utilizzo nel novembre dello stesso anno). Essendo la SMA una malattia rara, lo Spinraza è considerato un medicinale orfano (vengono così chiamati tutti i farmaci usati per la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento delle malattie rare).

Lo Spinraza (principio attivo nusinersen) viene somministrato attraverso un’iniezione intratecale (una puntura lombare attraverso la quale l’ago viene inserito nella zona intorno al midollo spinale), una procedura che può essere effettuata solo da personale medico esperto.

Premesso che, al fine di contrastare efficacemente la malattia, il paziente con diagnosi di SMA deve sottoporsi a questa terapia quanto prima, la stessa prevede un ciclo di iniezioni con una cadenza ben precisa:

• Giorno 0, rappresenta la prima dose;
• Giorno 14 (2 settimane), avviene la somministrazione della seconda dose;
• Giorno 28 (4 settimane), viene somministrata la terza dose;
• Giorno 63 (9 settimane), viene effettuata la somministrazione della quarta dose;
• Ogni 4 mesi, tutte le successive dosi.

Il farmaco agisce sul gene SMN2 e permette a quest’ultimo di produrre una proteina SMN completa che vada in parte a sostituire quella mancante generalmente prodotta dal gene SMN1 (completamente assente nei malati di SMA). Ciò consente di ridurre il numero dei motoneuroni danneggiati e favorisce un miglioramento della forza muscolare.

Questa terapia non risolve la malattia ma ne ritarda il decorso e ne allevia i sintomi.

Come molti altri farmaci, anche la somministrazione dello Spinraza può comportare degli effetti indesiderati. Principalmente si parla effetti collaterali correlati alla puntura lombare e considerati molto comuni in quanto possono interessare 1 persona su 10:

• Mal di testa;
• Vomito;
• Mal di schiena.

In alcuni casi – sul foglietto illustrativo non viene fornito il dato di frequenza – sono stati segnalati tra gli effetti indesiderati:

• Infezione grave (meningite) correlata alla puntura lombare;
• Idrocefalo, accumulo eccessivo di liquido attorno al cervello.

Zolgensma: cos’è e come funziona la terapia genica per la SMA.
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Zolgensma: cos’è e come funziona la terapia genica per la SMA.

L’uso dello Zolgensma è stato autorizzato nei paesi facenti parte dell’Unione Europea il 18 maggio del 2020 (in Italia l’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA – ne ha approvato l’utilizzo il 17 novembre 2020), si tratta di una terapia genica sperimentale che agisce in modo diretto sul difetto genetico dei pazienti con atrofia muscolare spinale.

Tale farmaco è destinato ai pazienti con mutazioni ereditarie del gene SMN1 (la SMA è una patologia ereditaria) affetti da SMA di tipo 1 o che presentano un numero di copie del gene SMN2 non superiore a 3.

La terapia genica è ancora in fase di sperimentazione e non è accessibile a tutti i pazienti di atrofia muscolare spinale. In Italia possono accedervi gratuitamente (la spesa del farmaco è sostenuta dal Sistema Sanitario Nazionale) i piccoli pazienti con diagnosi di SMA1 sotto i 13,5 kg di peso (il 9 marzo 2021 l’AIFA ha riconsiderato il precedente limite dei 6 mesi di vita) mentre nei paesi facenti parte l’Unione Europea e in America la somministrazione dello Zolgensma è consentita a tutti i bambini con SMA che non superano i 21 kg di peso.

Come detto in precedenza, i pazienti affetti da SMA presentano un difetto genetico, la delazione del gene SMN1, fondamentale per la produzione della proteina SMN, a sua volta indispensabile per il corretto funzionamento delle cellule nervose che controllano i movimenti dei muscoli volontari (arti superiori e inferiori, busto, spalle, ecc.).

Lo Zolgensma contiene una copia funzionale di questo gene che, una volta somministrato al paziente, andrà a “rimpiazzare” il gene SMN1 dando modo all’organismo di produrre una quantità sufficiente di proteina SMN ripristinando così le funzioni nervose.

A differenza dello Spinraza, la somministrazione del farmaco genico prevede un’unica infusione in endovena, una flebo della durata di circa un’ora che verrà effettuata al paziente in clinica o in ospedale e sotto la sorveglianza di uno specialista.

Quali sono i benefici ed i rischi dello Zolgensma.

Come riportato nella scheda tecnica del farmaco reperibile sul sito dell’EMA, i pazienti trattati con la terapia genica sperimentale hanno mostrato dei rilevanti miglioramenti:

• Ridotta necessità di ventilazione artificiale;
• Miglioramento della qualità della vita
• Ripristino delle funzionalità motorie.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati allo Zolgensma, vi sono:

• Molto comune: aumento transitorio delle transaminasi epatiche;
• Comune: vomito, trombocitopenia (carenza di piastrine nel sangue), febbre, troponina aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e alanina aminotransferasi aumentata.